Prema današnjoj kinološkoj teoriji svi mastifi vode poreklo od starog tibetskog psa. U kasnijem periodu seobama naroda od njega su se odvojile, diferencirala i uobličile različiti grupe pasa u različitim delovima sveta.

Kada govorimo o poreklu današnjeg savremenog mastifa, nesumljivo ga moramo dovesti u vezu sa starim asirskim psima za borbu. U to vreme su se krupni, veliki i teški psi upotrebljavani kao sredstvo u borbama i bitkama između dve vojske. Potomci tih pasa koji su došli na evropsko tlo tokom ratova i migracija naroda, obrazovali su nekoliko međusobno sličnih tipova koji su se uzgajali u Grčkoj, Sardiniji, Siciliji i na Apeninskom poluostrvu. Psi sličnog izgleda i građe mogli su se pronaći i po feničanskim naseljima tog vremena.

Pse mastif tipa mnogo pre nastanka Rimskog carstva uzgajali su Etrurci, o čemu svedoče i brojne skulpture i crteži na kojima su prikazani teški molosoidni psi u vojnim pohodima i borbama. Ovakvi prikazi pasa mogu se naći u čitavoj oblasti severozapada Apeninskog poluostrva. Neki od ovih crtaža i skulptura su stari i po više hiljada godina.
Pretpostavlja se da su mastifi u Rimskom carstvu nastali nakon što su Rimljani pokorili etrurce u 3. veku pre nove ere. Mešanjem etrurskih borbenih pasa i pasa mastif tipa koji su vodili poreklo od pasa Persijanaca, Medijaca, Kartaginjana, kao i pasa iz Grčke oblasti Makedonije dobijeni su psi koji su korišćeni za čuvanje imovine i pokućstva, kao i psi u vojnim jedinicama. Ovakve pse rimljani nazivaju “molossus”, i prvi put ih opisuje Vergilije i pominje u svom delu “ De ra rustica” u 1. veku pre nove ere.

Prema nekim podacima, bili su omiljeni psi Julija Cazara, a Kubla Kahn imao je sopstvenu „vojsku“ od čak 5000 mastifa zaduženih za lov i ratovanje. Kada je Hannibal prešao Alpe, sa sobom je poveo nekoliko grupa mastifa, koji su korišćeni zajedno u vojnim jedinicama. Postoji i predpostavka da su na područije Velike Britanije mastifi stigli sa feničanskim trgovcima oko 600 do 700 godine pre nove ere.

Na područiju Velike Britanije vekovima je oblikovana i formirana rasa mastifa kakvu danas poznajemo. Tokom srednjeg veka, u Velikoj Britaniji, bili su omiljeni psi koji su se koristili za zaštitu za dvorca i posede. Tokom XV veka jako su bile popularne borbe ovih pasa sa medvedima i bikovima u Velikoj Britaniji. Čak i kada su ovi okrutni sportovi zabranjeni u Velikoj Britaniji 1835. godine, njihova popularnost nije opala. Moderni preci mastifa nisu samo ovi borbeni psi, već i neki plemenitijih crta, koja nas vodi do jednog od najpoznatijih mastifa svih vremena, a to je mastif Pirsa Lenga. Kada je Leng ranjen u bici kod Azenkura, njegov mastif je stajao pored njega i štitio ga nekoliko sati za vreme bitke. Iako je Leng kasnije umro, mastif se vratio kući.

Nakon Drugog Svetskog rata ova rasa praktično iščezla sa područja Velike Britanije, budući da je ostao samo jedan pas – priplodnjak. Bilo je neophodno uvoziti primerke iz SAD da bi se ponovo formirao odgovarajući fond mastifa sposobnih za reprodukciju koji je poslužio za obavljanje rase.